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钙通道阻滞剂治疗心绞痛,你的了解有多少?

2019-05-12 19:48:55医脉通
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核心提示:提到钙通道阻滞剂(CCB),大家对它并不陌生,因为它是我们常用的五大类降压药之一。除了用于降压治疗外,CCB还可以用于治疗心律失常、心绞痛等,是心内科的多功能“神药”。然而,很多人对CCB治疗心绞痛的作用并不熟悉,本文将对CCB的药理和作用机制进行详细分析。


  提到钙通道阻滞剂(CCB),大家对它并不陌生,因为它是我们常用的五大类降压药之一。除了用于降压治疗外,CCB还可以用于治疗心律失常、心绞痛等,是心内科的多功能“神药”。然而,很多人对CCB治疗心绞痛的作用并不熟悉,本文将对CCB的药理和作用机制进行详细分析。

  作者:王玉伟 金迪

  单位:潍坊市益都中心医院


  CCB的药理作用

  CCB作用基础是非竞争性地阻断电压敏感的L型钙通道的ɑ1亚基,降低通道的开放概率,减少Ca2+内流量。CCB的药理作用主要表现在以下6个方面:

  1. 对心肌的作用

  表现为负性肌力、负性频率和负性传导作用。CCB使心肌细胞内Ca2+量减少,在不影响兴奋除极的情况下,明显降低心肌收缩性。窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均由Ca2+内流引起,地尔硫?和维拉帕米可减慢房室结传导速度,降低窦房结自律性,而减慢心率。

  2. 对平滑肌的作用

  血管平滑肌肌浆网发育较差,血管收缩时的Ca2+主要来自细胞外,故血管平滑肌对CCB很敏感,CCB主要舒张动脉、降低血压,同时使交感神经反射性增高,抵消部分负性肌力作用。另外,CCB也可以舒张支气管平滑肌等。

  3. 抗动脉硬化作用

  Ca2+参与动脉粥样硬化的病理过程,如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化,CCB可干扰这些过程,机制如下:①减少Ca2+内流,减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害;②抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成,增加血管壁顺应性;③抑制脂质过氧化,保护内皮细胞;④硝苯地平可增加细胞内cAMP含量,提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性,有助于动脉壁脂蛋白的代谢,从而降低细胞内胆固醇水平。

  4. 对红细胞的作用

  红细胞膜的稳定性与Ca2+有密切关系,Ca2+增加,细胞膜脆性增加,在外界因素作用下容易发生溶血;由于红细胞膜富含磷脂,Ca2+能激活磷脂酶使磷脂降解,破坏膜的结构。CCB抑制Ca2+内流,可减轻Ca2+超载对红细胞的损伤。

  5. 对血小板的作用

  已经有试验表明,地尔硫?能抑制血栓素(TXA2)的产生和由ADP、Adr以及5-HT等所引起的血小板聚集。但近年来的研究发现,CCB会抑制CYP3A4酶,使噻吩并吡啶活性代谢产物的血浆浓度减低,降低氯吡格雷等药物的血小板抑制作用,这种抑制作用是否能增加心血管事件的发生率,目前尚有争议。

  6. 对肾脏的作用

  二氢吡啶类CCB可增加肾血流,但对肾小球滤过的作用影响小。

  CCB类药物抗心绞痛

  1. 作用机制

  CCB常用于防治心绞痛,特别是用于变异型心绞痛时疗效更佳。其作用机制主要体现在以下方面:

  ①使心肌收缩力减弱,心率减慢,血管平滑肌松弛,血压下降,心脏负荷减轻,从而降低心肌耗氧量。

  ②可有效阻止狭窄冠脉以及变异型心绞痛患者的冠脉痉挛。在心外膜动脉,其舒张作用与硝酸甘油类似。

  ③心肌缺血时,钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强,而使细胞内Ca2+超载,失去氧化磷酸化能力,最终引起细胞凋亡。CCB可抑制Ca2+内流,从而减轻Ca2+超载,保护心肌细胞。

  ④降低血小板内Ca2+浓度,抑制血小板聚集。

  2. 与β受体阻滞剂对比

  对于慢性心绞痛患者,初始治疗选择CCB还是β受体阻滞剂一直存在争议,因为这两类药物都能有效缓解症状并减少缺血。

  3. 与硝酸酯类药物对比

  作为最常用的抗心绞痛药物,硝酸酯类药物对血管平滑肌舒缩的调节也与Ca2+相关(图1)。

  图1 CCB及硝酸酯类药物对血管平滑肌的调节

  注:*表示活性型;MLCK为肌球蛋白轻链激酶;PDE为磷酸二酯酶;蓝色箭头为引起血管平滑肌松弛的相关环节

  硝酸甘油在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶催化释放出一氧化氮(NO),NO活化鸟苷酸活化酶,增加细胞内第二信使cGMP的含量,进而激活cGMP依赖性蛋白激酶,减少细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流,细胞内Ca2+减少使肌球蛋白轻链去磷酸化,而松弛平滑肌。

  CCB类药物直接作用于Ca2+通道,同样减少细胞外Ca2+内流,起到松弛平滑肌的作用。

  CCB分类及特点

  根据与动脉血管和心脏的亲和力及作用比,可以将CCB分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。常用二氢吡啶类CCB有硝苯地平和氨氯地平,非二氢吡啶类CCB有维拉帕米、地尔硫?等。不同种类CCB的药代动力学(见表3)及作用机制大不相同。

  1. 硝苯地平

  硝苯地平的扩血管作用比地尔硫?、维拉帕米更强,可导致小动脉扩张,总外周血管阻力下降,从而降低血压。硝苯地平的负性频率、负性肌力以及负性传导要弱于地尔硫?、维拉帕米,甚至可以因周围血管扩张,引起交感神经活性反射性增强,而导致心率增快。

  在治疗心绞痛时,硝苯地平的作用机制主要为,后负荷减少导致心肌需氧量下降和冠状动脉血管床扩张,使心肌供氧量增加。无论是单用还是与β受体阻滞剂联合使用,缓释型硝苯地平均可减少心绞痛和心肌缺血的发作。对于严重的固定性冠状动脉狭窄患者,硝苯地平可能会加剧心绞痛,原因可能是药物过度降低血压后导致反射性心动过速。因此,在治疗心绞痛时,硝苯地平联合β受体阻滞剂要优于单用硝苯地平。

  2. 氨氯地平

  氨氯地平比硝苯地平具有更高的血管选择性,负性肌力作用小,半衰期长,适用于慢性心绞痛合并左心室功能减退的患者。同时,氨氯地平还可以改善内皮功能,抑制平滑肌细胞增殖、迁移,以及改善不良细胞膜变化的作用。

  3. 维拉帕米

  维拉帕米对激活态和失活态的L型钙通道均有作用,对IKr钾通道也有抑制作用,主要用来治疗心律失常。作用机制为:

  ①降低窦房结自律性,降低缺血时心房、心室、浦肯野纤维的异常自律性,减少后除极后引发的触发活动;

  ②减慢房室结传导性,终止房室结折返,防止房扑、房颤引起的快速心室率;

  ③延长窦房结、房室结的有效不应期,延长浦肯野纤维的动作电位时程和有效不应期。

  维拉帕米对心脏功能正常的患者,收缩力改变作用较小;然而在心功能异常的患者中,维拉帕米可减少心脏输出量,升高左室充盈压,并加重心力衰竭。静脉使用维拉帕米后不能联合应用β受体阻滞剂,两种药物可同时口服,但有缓慢性心律失常及负性肌力的风险。

  4. 地尔硫?

  地尔硫?的扩血管作用不如硝苯地平,对心脏的抑制不如维拉帕米,它是全身性血管扩张药,可在静息及运动期间降低动脉压,增加诱发心肌缺血所需的做功负荷,也可增加供氧量。一般情况下,地尔硫?很少导致心外膜冠状动脉扩张,但可增加冠状动脉狭窄部位远端心内膜下心肌的血流灌注,并能抑制运动导致的冠状动脉收缩。

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